Per poter riprodurre questa specie, gli esemplari scelti, ben alimentati ed abituati alla cattività, devono essere tenuti in terrari separati; i maschi si possono far accoppiare a 16-18 mesi di età (devono essere lunghi almeno 75 cm per 650 g di peso), mentre le femmine non sono pronte per la riproduzione fino al raggiungimento di 90 cm di lunghezza e oltre i kg di peso, in quanto prima non sarebbero in grado di produrre più di 4 uova.
Poiché i Pitoni reali in cattività cessano di alimentarsi tra la fine di settembre e la fine di novembre, in questo periodo la temperatura deve essere abbassata a 27°C di giorno e 22 – 23°C di notte aumentando la percentuale di umidità.
Alla fine di dicembre maschio e femmina potranno essere messi nello stesso terrario, possibilmente subito dopo la muta della femmina momento durante il quale la pelle è ricca di feromoni che eccitano il maschio.
Gli accoppiamenti avvengono generalmente durante le ore serali e notturne, e si protraggono più volte, anche se non tutti i giorni per 5 –8 settimane.
Entro la fine di marzo, dopo aver alzato gradualmente la temperatura fino ai valori normali, la coppia deve essere separata, e ad entrambi deve essere presentato un mammifero, anche scongelato, che potrà anche essere rifiutato.
Dopo 6 –30 giorni dall’ultimo accoppiamento nella femmina avviene l’ovulazione, caratterizzata da un improvviso aumento vi volume della metà distale del corpo e da contrazioni atte a favorire lo spostamento delle uova.
Dopo circa 20 giorni la femmina presenterà la “muta della deposizione”; fino a questo momento dovrà essere alimentata ogni 10 – 12 giorni, ma dalla muta alla deposizione (che generalmente avviene a maggio, comunque sempre entro la fine di giugno) non le si dovranno presentare altre prede.
Le uova, che pesano circa 85 grammi, solitamente vengono deposte di notte e al mattino si può osservare la femmina arrotolata ad esse.